Pegaptanib je ze třídy sloučenin známých jako aptamery.

Pegaptanib je ze třídy sloučenin známých jako aptamery.

Folkmanova laboratoř se stala inkubátorem pro mladé vyšetřovatele, aby zahájili svou vlastní kariéru.

Velká část výzkumu angiogeneze byla zaměřena na identifikaci biologických sloučenin, které stimulují růst nových krevních cév, a také na hledání dalších, které brání růstu nových cév. Protože oko obsahuje avaskulární struktury, bylo použito jako model pro experimenty v laboratoři Dr. Folkmana. Stejně jako rakovina, makulární degenerace (a několik dalších oslepujících očních onemocnění) je důsledkem nežádoucího růstu krevních cév na nesprávném místě ve špatnou dobu. Výzkumníci v oblasti očních chorob rozpoznali význam výzkumu angiogeneze pro oční onemocnění a několik zahájilo svou kariéru v laboratoři Dr. Folkmana.

Nebyli to jen akademici, kdo naskočil do rozjetého vlaku angiogeneze. Farmaceutické společnosti rozpoznaly potenciál léků, které by mohly inhibovat růst krevních cév. Hlavním cílem byla rakovina, ale možnosti léčby očních onemocnění neunikly některým společnostem.

V roce 1989 vědci z biotechnologické společnosti Genentech izolovali rodinu sloučenin, které se zdály být rozhodující pro to, jak tělo (a rakovina) reguluje růst nových krevních cév. Staly se známými jako vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF). V pozdějším výzkumu (několika badateli) bylo zjištěno, že VEGF je produkován v lidském oku a nachází se ve vyšších koncentracích u nemocí, kvůli kterým vyrostly nové krevní cévy. Na zvířecích modelech byl VEGF nezbytný i dostatečný pro vznik neovaskularizace. Byla to rozumná hypotéza, že pokud by bylo možné blokovat působení VEGF, růst nových krevních cév u nemocí, jako je vlhká ARMD, by mohl být zastaven.

Závod běží

Závodilo se ve vývoji léku zaměřeného na VEGF pro oční choroby. První společností, která úspěšně vyvinula takový lék, byl start-up s názvem Eyetech. První nemoc, kterou studovali, byla ARMD. Lék se jmenoval pegaptanib, později se prodával jako Macugen. Pegaptanib je ze třídy sloučenin známých jako aptamery. Aptamery fungují podobně jako protilátky. Protilátky jsou tvořeny proteiny, aptamery jsou tvořeny nukleovými kyselinami. Pegaptanib byl navržen tak, aby se vázal na VEGF. Myšlenka byla, že pegaptanib bude fungovat jako houba a nasát VEGF, takže se nemůže vázat na své receptory, a tak by mohla být zastavena neovaskularizace.

Eyetech prošel klinickými zkouškami poměrně rychle a studie byly příznivé. Pacienti léčení Macugenem skončili s lepším zrakem než kontrolní skupiny. FDA schválil lék v prosinci 2004.

Ačkoli byl Macugen obrovským krokem vpřed a prokázal principiální důkaz toho, že blokáda VEGF byla platnou strategií v léčbě ARMD, výsledek nebyl „home run“, v jaký jsme doufali. Stejně jako fotodynamická terapie, Macugen zpomalil progresi vlhké ARMD, ale stejně jako fotodymanická terapie byl trend stále progresivní ztráty zraku. Pouze malá část pacientů si skutečně užívala zlepšení zraku.

Mezitím vědci z biotechnologické společnosti Genentech pracovali na vlastním léku vázajícím VEGF pro ARMD. Jejich lék, ranibizumab, byl fragment protilátky. Protilátky jsou proteiny, které jsou součástí imunitního systému. Dvě oblasti každé protilátky se vážou na cizí materiál, jako jsou bakterie, viry nebo jiné molekuly. Protilátky jsou poměrně specifické, pokud jde o materiály, na které se vážou. Genentech eliminoval velkou část nevazebných částí protilátky namířené proti VEGF. Tím, že molekulu zmenšili, doufali, že lék bude moci lépe pronikat do tkání oka.

Dokonce i ve studiích fáze 1 a 2 se ranibizumab ukázal jako velmi slibný. Údaje fáze 3 byly nakonec předloženy na setkání v červenci 2005. Výsledky byly působivé. Proběhly dvě studie fáze 3, z nichž každá léčila jinou podskupinu pacientů s vlhkou ARMD. V obou studiích dopadli pacienti léčení ranibizumabem lépe než kontroly; nejen trochu lepší, ale mnohem lepší. Poprvé se vidění průměrného pacienta výrazně zlepšilo. Velmi málo pacientů ztratilo zrak.

Od: Brown DM, Michels M, Kaiser PK, et al. Oftalmologie 2009;116:57-65.

Tabulka zobrazuje údaje ze studie fáze 3 srovnávající ranibizumab (Lucentis) s fotodynamickou terapií (PDT). Body na grafu představují průměrnou změnu vidění za 24 měsíců studie. Všimněte si, že pacienti léčení PDT (obvyklá péče o pacienty v době provádění této studie) ztratili v průběhu studie zrak. Pacienti léčení Lucentisem měli trvalé zlepšení zraku. Průměrný pacient léčený Lucentisem byl nakonec schopen číst písmena menší než polovina velikosti průměrného pacienta léčeného PDT.

Pacienti by museli čekat ještě jeden rok, než Lucentis schválí FDA.

Co uděláš mému oku?

Dosud jsem nezmínil způsob, jakým se podávají léky proti VEGF, jako jsou Macugen a Lucentis. Tato technika se nazývá „intravitreální injekce“. Sklivcová dutina je prostor, který zaujímá asi 4/5 objemu oka. Je naplněna průhledným gelem zvaným sklivec. Již mnoho let je známo, že mnoho léků může být bezpečně injikováno do sklivcové dutiny injekční stříkačkou a velmi tenkou jehlou. Sklivec funguje jako rezervoár léčiva. Intravitreální injekce má své výhody. Může být obtížné dosáhnout terapeutických hladin léčiva v oku konvenčními cestami. Injekcí léku do oka lze dosáhnout vysokých koncentrací v cílových tkáních s minimální expozicí nebo toxicitou pro zbytek těla. Ačkoli to zní barbarsky, zdá se, že pacienti tyto injekce snášejí velmi dobře. Běžně se provádí v ordinaci a většina specialistů na sítnici nyní provádí desítky těchto injekcí každý týden. Pokud na takové věci nejste hákliví, zde je video intravitreální injekce.

V klinických studiích dostávali pacienti léčení Macugenem injekce každých 6 týdnů. V případě přípravku Lucentis byly injekce podávány každý měsíc. To je pravda, pacienti se osmkrát až dvanáctkrát do roka podrobili experimentální jehle do oka. V reálném světě se zkoumají strategie, jak snížit počet injekcí nezbytných k dosažení dobrých výsledků, ale u většiny pacientů jsou stále vyžadovány opakované injekce.

Výstřel je slyšet po celém světě

V červenci 2005, na stejném setkání, na kterém byla prezentována data fáze 3 ranibizumabu, byl další dokument, který změnil svět. Phil Rosenfeld, MD, PhD, známý a uznávaný lékař z University of Miami, představil sérii případů pacientů, které léčil intravitreálními injekcemi bevacizumabu (Avastin). Série případů byla malá a nekontrolovaná, ale výsledky byly zajímavé. Zdálo se, že lék funguje a funguje dobře i u pacientů, kteří nereagovali na jiné terapie. Bevacizumab je protilátka proti VEGF, která byla schválena FDA k léčbě rakoviny tlustého střeva. Byl to také produkt společnosti Genentech a prodával se pod názvem Avastin. Avastin byl ve skutečnosti mateřskou sloučeninou Lucentisu. Většina nevazebných částí protilátky Avastin byla odstraněna, aby vznikl Lucentis.

To, co se stalo v následujících několika měsících, je legendární. Lékaři a pacienti viděli fenomenální údaje o Lucentisu. Lék výrazně překonal všechny známé způsoby léčby; ale Lucentis ještě nebyl schválen FDA, a proto pro ně není dostupný. Údaje pro intravitreální Avastin byly vzrušující. Několik lékařů odešlo domů a pokusilo se použít Avastin jako off-label léčbu pro své pacienty. Výsledky předčily vše, co kdy použili. Zpráva se rychle rozšířila. Stále více lékařů zkoušelo Avastin a líbily se jim výsledky, které viděli. Léčba se stala celosvětově poměrně rozšířenou.

Nálepka šok!

Lucentis byl nakonec schválen FDA v roce 2006, téměř 1 rok po předložení údajů. Velkoobchodní cena: 1 995 $/dávka. Pamatujte, že v klinických studiích byl Lucentis podáván měsíčně. Někteří pacienti potřebovali injekci do obou očí! Medicare obecně zaplatí 80 % nákladů na léky podávané v ordinacích lékařů. Pokud pacient neměl dobré připojištění k vyzvednutí zbylých 20 %, nesli značnou osobní finanční zátěž.

Oproti tomu Avastin byl levný. Ačkoli je to jako intravenózní léčba rakoviny poměrně drahé, množství léku potřebné pro intravitreální injekci bylo tak malé, že každá dávka byla levná. Sdružené lékárny byly ochotny za mírný poplatek dávkovat lék v předplněných injekčních stříkačkách. I přes tyto dodatečné náklady stála každá dávka Avastinu přibližně 50 USD.

Na základě spolehlivých údajů o bezpečnosti a účinnosti a razítku schválení FDA přijalo mnoho lékařů použití Lucentisu. Ostatním lékařům bylo používání Avastinu docela pohodlné a neviděli důvod, proč by měli přecházet. To bylo v nemalé míře podpořeno hněvem kvůli vysoké ceně Lucentisu. Ačkoli Avastin a Lucentis ještě nebyly srovnávány v přímé studii, mnoho lékařů vnímalo, že tyto dva léky jsou stejně účinné, a považovali za nezodpovědné používat ten, který byl 40krát dražší než ten druhý.

Firemní podvody

Situace byla bezprecedentní. Genentech vytvořil Lucentis, okázale účinný a drahý lék na vlhké ARMD. To byla výhra pro pacienty a akcionáře, ale prodeje byly podhodnoceny konkurencí levného konkurenta mimo značku. Je ironií, že levnou konkurencí byla jejich vlastní droga, Avastin. Dostupnost levného Avastinu výrazně ovlivnila prodeje Lucentisu. Zrodila se velká debata Avastin vs. Lucentis. Člověk častěji četl zprávy o léčbě makulární degenerace v obchodní sekci novin než v sekci fórum pro názory zenidol vědy nebo lékařství.

The New York Times informovaly o tajném programu zavedeném společností Genentech, který poskytoval finanční pobídky lékařům předepisujícím Lucentis ve velkém množství. Smluvní lékaři podepsaní k účasti v programu stanovili, že dohoda je důvěrná.

Společnost Genentech rovněž oznámila svůj záměr ukončit prodej Avastinu lékárnám s kombinovaným složením, což je krok, který by většině lékařů (a pacientům) znemožnil přístup k méně nákladné variantě. Genentech uvedl, že tento krok byl z obavy o bezpečnost pacientů. Nakonec od svého rozhodnutí ustoupili pod silným tlakem profesních organizací oftalmologů.

Zúčtování

Debata Avastin vs. Lucentis trvala mnoho let. Finanční důsledky byly důležité pro pacienty i pro Medicare a další plátce. Ekonomiku patové situace shrnul Phil Rosenfeld (stejný muž, který světu představil intravirální Avastin) ve svědectví před zvláštním výborem Senátu pro stárnutí. Na každé straně byli lékaři pevně zakotvení. Průzkumy a záznamy Medicare ukázaly, že užívání Avastinu bylo o něco převládající než Lucentis v poměru přibližně 6:4. Uživatelé Lucentisu měli podporu vysoce kvalitních randomizovaných klinických studií a souhlas FDA. Uživatelé Avastinu neměli k dispozici nejkvalitnější studie, které by podpořily jejich volbu, ale byli si jisti, že jejich léčba je stejně bezpečná a účinná jako Lucentis a fiskálně zodpovědnější.

Bylo jasné, že je potřeba provést přímou studii Avastin vs. Lucentis. Národní oční institut (NEI) Národního institutu zdraví se rozhodl sponzorovat takovou studii s názvem: „Porovnání zkoušek léčby věkem podmíněné makulární degenerace“ (CATT). Koordinace všech vládních agentur odpovědných za dohled nad studií a její placení se ukázala jako skličující. Skládání regulačních a finančních dílků skládačky dohromady zdrželo zahájení studie o více než rok. Vedení studie vyjádřilo svou frustraci z vyjednávání o politickém minovém poli v úvodníku. Je to zajímavé čtení.

A vítěz není…

Jednoleté a dvouleté výsledky studie CATT byly publikovány v roce 2011 a 2012. Celkový závěr byl takový, že pro všechny praktické účely byly Avastin a Lucentis stejně účinné. Mělo to však háček; ve skupině léčené Avastinem se vyskytl zvýšený počet nežádoucích účinků.

Při intravenózním podání ve studiích rakoviny způsobují léky blokující VEGF hypertenzi a zvyšují riziko tromboembolických příhod (mrtvice a infarkty). Malé dávky podávané do oka byly považovány za nízkorizikové. Po intravitreální injekci je však systémová expozice Avastinu mírně vyšší než Lucentis, což teoreticky přináší vyšší riziko tromboembolických příhod. Ukázalo se, že mezi léky na mortalitu nebo tromboembolické příhody nebyly žádné rozdíly. Nadměrný výskyt nežádoucích účinků ve skupině s Avastinem se neřídil snadno identifikovatelným vzorem. Význam těchto bezpečnostních údajů je předmětem mnoha diskusí a dalšího zkoumání.

Nové dítě v bloku

Ještě před zveřejněním konečných dat Avastin vs. Lucentis se svět stal zajímavějším a komplikovanějším. Nový lék, aflibercept, byl schválen FDA k léčbě makulární degenerace v listopadu 2011. Na trh jej uvedla další biotechnologická společnost Regeneron. Droga se prodává jako “Eylea”. V klíčových studiích fáze 3 byl přípravek Eylea srovnáván s přípravkem Lucentis. První 3 měsíce byla Eylea dávkována každý měsíc, stejně jako Lucentis. Po třetí dávce byla Eylea podávána každý druhý měsíc. S tímto redukovaným dávkovacím schématem se pacientům léčeným přípravkem Eylea dařilo stejně dobře jako pacientům léčeným měsíčním Lucentisem.

Cenovka pro Eylea: 1850 $/dávka, levnější na dávku než Lucentis, potenciálně s menším počtem dávek. I se sníženým dávkovacím schématem je stále mnohem dražší než Avastin.

Epilog

Dostupnost léků proti VEGF pro exsudativní makulární degeneraci zcela změnila očekávání pacientů s vlhkou ARMD. U pacientů, u kterých se během posledních 8 let vyvinula mokrá makulární degenerace, je mnohem pravděpodobnější, že budou schopni číst, řídit, plést, malovat, dívat se na televizi, hrát golf, psát šek a poznávat svá vnoučata než ti, kteří jim předcházeli.

Tím ale příběh nekončí. Tyto léky se také ukázaly jako účinné při léčbě rostoucího seznamu očních onemocnění, včetně jedné z největších pohrom pro dobré vidění: diabetické retinopatie. Zůstaňte naladěni.

Autor

David Weinberg

David Weinberg je akademický vitreoretinální chirurg na plný úvazek a profesor oftalmologie na Medical College of Wisconsin, Milwaukee.Veškeré názory vyjádřené Dr. Weinbergem jsou pouze jeho a nereprezentují názory jeho zaměstnavatele ani jiné organizace, se kterou je spojen.

Mezi Skyllou a Charbydis

Co je minulost, je prolog

Jak se posouvám do stárnutí, je snazší ohlížet se zpět než se dívat dopředu. Budoucnost nabízí úpadek, smrt a soudě podle toho, co mi řekli mnozí jiní, věčnost zatracení. No, alespoň budu s přáteli a rodinou. Minulost, která se postupem času stává přitažlivější a úžasnější, nabízí útočiště před bouří. V mé paměti jsem vždy o tolik lepší než teď, tak proč nestrávit čas v minulosti.